POLIZIST

Jul 19, 2023

AMSTERDAM, Niederlande – Die COP-AF-Studie zeigt, dass die Einnahme von Colchicin unmittelbar vor einer größeren Brustoperation und für 10 Tage danach das Risiko von klinisch signifikantem Vorhofflimmern (AF) oder einer Myokardschädigung nicht senkt.

Die Ergebnisse, die heute in der Eröffnungssitzung der Hotline auf dem Kongress der European Society of Cardiology 2023 vorgestellt wurden, deuten darauf hin, dass es einen Trend zum Nutzen gibt, einschließlich einer signifikanten Verringerung des perioperativen Vorhofflimmerns und der Myokardschädigung bei Patienten, die sich einer weniger invasiven thorakoskopischen nichtkardialen Operation unterziehen.

Forscher sagen, dass dies zwar ein Signal ist, das weiter untersucht werden sollte, es aber nicht ausreicht, um die Art und Weise, wie Ärzte praktizieren, grundlegend zu verändern.

„Die einfache Antwort wäre zu sagen, dass der starke Nutzen nicht ausreicht – die primären Ergebnisse waren nicht signifikant“, sagte der leitende Forscher David Conen, MD, MPH (McMaster University/Population Health Research Institute, Hamilton, Kanada), gegenüber TCTMD . „Ich denke, es wird schwierig sein, unsere klinischen Kollegen davon zu überzeugen, dies systematisch zu nutzen.“

Wenn bei chirurgischen Patienten jedoch ein hohes Risiko für Vorhofflimmern oder ischämische Ereignisse besteht, „scheint die Berücksichtigung von [Colchicin] nicht unvernünftig zu sein“, sagte Conen. „Man könnte es in Betracht ziehen, weil es sicher erscheint, aber auf breiterer Ebene ist es zu verfrüht zu sagen, dass wir es nutzen sollten.“

Der Herzchirurg Marc Ruel, MD (University of Ottawa Heart Institute, Kanada), der nicht an der Studie beteiligt war, sagte, die Ergebnisse seien zwar negativ, deuten aber darauf hin, dass „hier möglicherweise etwas steckt“. Diese Daten, sagte er gegenüber TCTMD, deuten auf einen Nutzen in der Gesamtbevölkerung hin, aber die Verringerung des perioperativen Vorhofflimmerns und der Myokardschädigung sei bei denjenigen, die mit dem thorakoskopischen Ansatz behandelt wurden, ausgeprägter.

Diese Untergruppe, fügte er hinzu, sei auch die klinisch relevantere Population, da thorakoskopische Operationen häufiger durchgeführt würden.

„Wir wissen, dass thorakoskopische und robotergestützte Brustoperationen eine andere, besser zielbare Narbenentzündung mit sich bringen als Eingriffe am offenen Brustkorb“, sagte Ruel. „Ich sehe das jeden Tag bei meinen robotergestützten und minimalinvasiven Herzoperationen im Vergleich zu den herkömmlichen Inzisionsansätzen. Wenn ich also ein nicht kardiologischer thorakoskopischer Chirurg wäre, würden mich diese Ergebnisse ermutigen, und angesichts des Signals, der fehlenden Schädlichkeit und der bekannten anderen positiven Wirkungen von Colchicin würde ich darüber nachdenken, es in meiner eigenen Praxis zu verwenden, bis weitere Daten vorliegen – ein zusammengesetztes Sicherheitsergebnis beispielsweise bei thorakoskopischen Patienten – verfügbar werden.“

Kein Nutzen für den primären Endpunkt

Colchicin ist ein entzündungshemmendes Mittel, das seit vielen Jahren in der klinischen Praxis zur Behandlung von Gicht, Perikarditis und familiärem Mittelmeerfieber eingesetzt wird. Jüngste Studien haben gezeigt, dass es auch bei der Behandlung von Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine wirksame Rolle spielen kann. In LoDoCo2 reduzierte Colchicin das Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit chronischer Koronarerkrankung erheblich, während die COLCOT-Studie zeigte, dass das entzündungshemmende Mittel bei der Reduzierung ischämischer Ereignisse bei Patienten mit einem kürzlich erlittenen Herzinfarkt wirksam war.

Diese Ergebnisse ebneten den Weg für die Entscheidung der US-amerikanischen Food and Drug Administration Anfang des Sommers, Colchicin eine neue Indikation zur Reduzierung kardiovaskulärer Ereignisse bei Erwachsenen zu gewähren, bei denen eine atherosklerotische Erkrankung diagnostiziert wurde oder bei denen das Risiko besteht, diese zu entwickeln.

Die COP-AF-Forscher planten ursprünglich, ausschließlich die Wirkung von Colchicin auf perioperatives Vorhofflimmern zu untersuchen, fügten jedoch Myokardverletzungen nach nichtkardialen Operationen (MINS), zu denen Myokardinfarkt oder durch Myokardischämie verursachte erhöhte postoperative Troponinwerte gehören, als unabhängigen co-primären Endpunkt hinzu Veröffentlichung von LoDoCo2 und COLCOT.

Conen sagte, perioperatives Vorhofflimmern und MINS seien nach nichtkardialen Operationen häufig und mit schlechten Ergebnissen verbunden. MINS tritt bei etwa 20 % der nichtkardialen Operationen auf und ist in der Langzeitbeobachtung mit einem höheren Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall oder Tod verbunden, während perioperatives Vorhofflimmern bei etwa 10 % der Thoraxoperationen auftritt und zu längeren Krankenhausaufenthalten führen kann. symptomatisches Vorhofflimmern nach der Entlassung und ein höheres Risiko für Schlaganfälle und andere unerwünschte Folgen auf lange Sicht.

Der Einsatz eines entzündungshemmenden Medikaments hat einen mechanistischen Reiz.David Conen

„Es besteht eindeutig die Notwendigkeit, diese beiden Folgen zu verhindern“, sagte Conen. „Frühere Studien haben in Beobachtungsstudien gezeigt, dass sowohl MINS als auch perioperatives Vorhofflimmern mit höheren Werten an Entzündungsbiomarkern verbunden sind. Menschen mit höheren Werten an entzündlichen Biomarkern haben ein höheres Risiko für perioperatives Vorhofflimmern und MINS, sodass die Verwendung eines entzündungshemmenden Medikaments zusätzlich zu den bei anderen Patientengruppen beobachteten Vorteilen einen mechanistischen Reiz hat.“

Die COP-AF-Studie umfasste 3.209 Patienten (Durchschnittsalter 68 Jahre; 52 % weiblich) ohne Vorhofflimmern in der Vorgeschichte, die sich in 45 Zentren in 11 Ländern einer nichtkardialen Operation mit Vollnarkose unterzogen. Sie wurden randomisiert einer Behandlung mit 0,5 mg Colchicin oder Placebo zugeteilt, die 4 Stunden vor der Operation und dann 10 Tage lang zweimal täglich verabreicht wurde. Drei Tage lang nach dem Eingriff wurden täglich Troponinmessungen durchgeführt, während die Rhythmusüberwachung gemäß der Standardversorgung erfolgte. Etwa zwei Drittel der Patienten unterzogen sich einer Lappenresektion, während 20 % eine Keilresektion erhielten.

Der primäre Endpunkt von klinisch bedeutsamem perioperativem Vorhofflimmern – definiert als Vorhofflimmern, das zu Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder symptomatischer Hypotonie führt, oder Vorhofflimmern, das den Einsatz von Medikamenten oder eine elektrische Umstellung erfordert – trat bei 6,4 % der mit Colchicin behandelten Patienten und bei 7,5 % der Patienten auf, die mit Colchicin behandelt wurden erhielten Placebo (HR 0,85; 95 %-KI 0,65–1,10). MINS traten bei 18,3 % der mit Colchicin behandelten Patienten und 20,3 % der Placebogruppe auf (HR 0,89; 95 %-KI 0,76–1,05).

Was die Sicherheit betrifft, erhöhte die Behandlung mit Colchicin das Durchfallrisiko (8,3 % vs. 2,4 % unter Placebo; P < 0,001), obwohl diese Ereignisse die mittlere Dauer des Krankenhausaufenthalts nicht verlängerten und nur zu einer Wiedereinweisung führten.

In einer Post-hoc-Analyse, die klinisch signifikantes Vorhofflimmern und MINS kombinierte, gab es einen Nutzen bei den mit Colchicin behandelten Patienten (HR 0,84; 95 %-KI 0,73–0,97). In ähnlicher Weise reduzierte Colchicin in einer Post-hoc-Analyse das Risiko von vaskulärer Mortalität, nicht-tödlichem MINS, nicht-tödlichem Schlaganfall und klinisch bedeutsamem Vorhofflimmern (HR 0,83; 95 %-KI 0,72–0,96).

Jean-Claude Tardif, MD (Montreal Heart Institute, Kanada), der Diskussionsteilnehmer im Anschluss an die Hotline-Präsentation, sagte, dass die Kombination von MINS und AF zu einem zusammengesetzten Endpunkt angesichts der unterschiedlichen Pathophysiologie und klinischen Folgen dieser beiden unterschiedlichen unerwünschten Ereignisse „schwer zu rechtfertigen“ sei .

Er hob auch einige der Risikofaktoren für perioperatives Vorhofflimmern im Rahmen der Thoraxchirurgie hervor und wies darauf hin, dass höheres Alter, umfangreiche Operationen, Perikardresektionen und das Vorliegen einer begleitenden koronaren oder Herzklappenerkrankung das Risiko erhöhen. Bei COP-AF waren die Patienten laut Tardif relativ jung und nur 9 % hatten bereits eine koronare Herzkrankheit. Darüber hinaus wurden 75 % mittels Thorakoskopie behandelt, was mit einem geringeren Risiko für perioperatives Vorhofflimmern verbunden ist.

„Bei COP-AF hatte diese Patientengruppe wahrscheinlich ein relativ geringes Risiko für Vorhofflimmern“, sagte Tardif. „Tatsächlich war die Inzidenz von perioperativem Vorhofflimmern mit 7,5 % niedriger als die in der statistischen [Modellierung] der Studie angenommene Rate von 9 %. Das hängt wahrscheinlich mit dem geringeren Risikoprofil dieser Patienten und dem Einsatz thorakoskopischer Chirurgie zusammen.“ In Bezug auf ischämische Ereignisse stellte Tardif fest, dass die Inzidenz von Herzinfarkten mit weniger als 1 % sehr gering sei, ebenso wie das Schlaganfallrisiko.

Thorakoskopische Untergruppe

Die Forscher führten außerdem eine vorab festgelegte Untergruppenanalyse basierend auf dem chirurgischen Ansatz durch. Bei weniger invasiven, videoassistierten thorakoskopischen Eingriffen reduzierte Colchicin das relative Risiko eines klinisch bedeutsamen Vorhofflimmerns im Vergleich zu Placebo signifikant um 47 %, während bei Patienten, die sich einer offenen Operation unterzogen, keine Wirkung beobachtet wurde (P < 0,0001 für Wechselwirkung). In ähnlicher Weise reduzierte Colchicin das relative MINS-Risiko bei Patienten, die sich einer nicht-kardialen Operation mittels Thorakoskopie unterzogen, signifikant um 20 %, in der nicht-thorakoskopischen Gruppe wurde jedoch kein Nutzen beobachtet (P = 0,04 für Interaktion).

Gegenüber TCTMD sagte Conen, dass die COP-AF-Forscher die Hypothese aufgestellt hätten, dass sie einen größeren Nutzen bei Patienten sehen würden, die sich den invasiveren nicht-thorakoskopischen Operationen unterziehen würden, aber das sei nicht der Fall gewesen. Er vermutet, dass bei nicht-thorakoskopischen Eingriffen, bei denen es sich um eine Brustwandresektion handelt, die Wahrscheinlichkeit größer ist, dass es zu Störungen des Herzens kommt.

„Es besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit einer mechanischen Komponente“, sagte er. „Dies führt dann zur Freisetzung von Troponin oder reizt das Herz so stark, dass es zu Vorhofflimmern kommt. Mechanisch induziertes Vorhofflimmern oder Troponinausschüttung können durch ein nichtentzündliches Medikament nicht verhindert werden. Es kann sein, dass bei der Anwendung der thorakoskopischen Chirurgie mehr Ereignisse, die wir beobachten, auf Entzündungen zurückzuführen sind und dann mit Colchicin vermeidbar sind.“

Zukünftige Studien zur Erprobung von Colchicin könnten sich auf Patienten konzentrieren, die sich diesen videogestützten thorakoskopischen Operationen unterziehen. Bei COP-AF wurden etwa 75 % der Operationen mittels Thorakoskopie durchgeführt, bemerkte Conen. Tardif fügte hinzu, dass auch große, leistungsstarke klinische Studien erforderlich seien, um den wahren Wert von Colchicin zur Verringerung des Vorhofflimmerrisikos nach Herzoperationen wie CABG zu ermitteln.

Michael O'Riordan ist Associate Managing Editor für TCTMD und leitender Journalist. Er schloss sein Grundstudium an der Queen's University ab.

Conen D, im Namen der COP-AF-Ermittler. Colchicin zur Vorbeugung von perioperativem Vorhofflimmern nach größeren Thoraxoperationen – die COP-AF-Studie. Präsentiert bei: ESC 2023. 25. August 2023. Amsterdam, Niederlande.

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